Ha iniziato a lavorare ad Atene come modella e successivamente è stata scoperta dalla regista Lina Wertmüller, per la quale nel 1983 ha recitato in Scherzo del destino in agguato dietro l’angolo come un brigante da strada, e in Sotto… sotto… strapazzato da anomala passione l’anno seguente.
Ha ottenuto il suo primo ruolo da attrice protagonista nel film Piccoli fuochi (1985) del regista Peter Del Monte e nel 1986 ha vinto la Coppa Volpi alla Mostra del Cinema di Venezia con Storia d’amore di Citto Maselli.
Ha lavorato ad una ventina di film negli Stati Uniti, dove è maggiormente conosciuta per le sue interpretazioni in Rain Man – L’uomo della pioggia (1988), Lupo solitario (1991) e nella serie di film comici Hot Shots! (1991) e Hot Shots! 2 (1993).
Ha vinto il Nastro d’Argento come “Miglior attrice protagonista” per Respiro di Emanuele Crialese nel 2002 e il David di Donatello come “Migliore attrice protagonista” nel 2006 per La guerra di Mario di Antonio Capuano.
Nel 2013 debutta come regista con il film Miele, interpretato da Jasmine Trinca, che affronta il tema dell’eutanasia. Il film, in concorso al Festival di Cannes nella sezione Un Certain Regard, le vale una “Menzione speciale della Giuria Ecumenica” e, inoltre, le permette di vincere il Nastro d’Argento come “Miglior regista esordiente” e il Globo d’Oro alla “Miglior opera prima”.
Sempre nel 2013 interpreta Armida Miserere, una delle prime donne a dirigere penitenziari in Italia, nel film Come il vento di Marco Simon Puccioni, presentato fuori concorso al Festival Internazionale del Film di Roma; e fa parte del cast de Il ragazzo invisibile di Gabriele Salvatores.
Nel 2014 riceve il David di Donatello come “Miglior attrice non protagonista” per il film Il capitale umano di Paolo Virzì. Il 2014, inoltre, la vede impegnata sul set de Il nome del figlio di Francesca Archibugi e in Francia sul set di La vie très privée de Monsieur Sim, diretta da Michel Leclerc.
Nel 2015, grazie al suo lavoro in Per amor vostro di Giuseppe Gaudino, presentato in concorso alla 72° Mostra del Cinema di Venezia, si aggiudica la seconda Coppa Volpi della sua carriera per la “Migliore interpretazione femminile”.
Nel 2016 è protagonista di diversi film: La vita possibile di Ivano De Matteo, accanto a Margherita Buy; Il colore nascosto delle cose di Silvio Soldini, accanto ad Adriano Giannini; Controfigura di Rä di Martino, con Filippo Timi; Il Ragazzo Invisibile 2 di Gabriele Salvatores.
Il 2017 la vede protagonista nel film Figlia mia di Laura Bispuri e regista del film Euphoria, con Riccardo Scamarcio e Valerio Mastandrea.